Individuati nuovi indizi genetici sui meccanismi responsabili della demenza fronto-temporale

La degenerazione del lobo frontotemporale (FTLD) comprende diverse entità patologiche che si distinguono per la patologia molecolare dei corpi di inclusione neuronale e gliale. La FTLD con corpi di inclusione tau-immunoreattivi (FTLD-tau) costituisce circa il 50% dei casi. L’esordio è solitamente intorno a 50-60 anni, e spesso può essere confusa con la forma precoce della malattia di Alzheimer dove però il coinvolgimento primario interessa la memoria e non il comportamento. Queste tauopatie primarie comprendono la paralisi sopranucleare progressiva (PSP), la degenerazione corticobasale (CBD) e malattia di Pick. Macroscopicamente, la FTLD con inclusioni tau è caratterizzata da atrofia lobare frontale e temporale in contrasto con la malattia di Alzheimer (AD) dove l’atrofia è più generalizzata. Le mutazioni nel gene della proteina tau (MAPT) associata ai microtubuli causano una degenerazione lobare frontotemporale autosomica dominante con inclusioni di tau (FTLD-tau). I portatori di MAPT p.R406W presentano clinicamente una perdita di memoria progressiva e neuropatologicamente una tauopatia neuronale e gliale. Tuttavia, non è chiaro quali siano gli eventi patogeni innescati dall’espressione della proteina tau mutante. Per identificare i geni e i percorsi che sono stati disregolati nella FTLD-tau, gli Autori hanno realizzato delle analisi trascrittomiche in neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti (iPSC) indotte che trasportano i controlli isogeni MAPT p.R406W e CRISPR / Cas9-corretti. Hanno così trovato che che l’espressione della mutazione MAPT p.R406W era sufficiente per creare un profilo transcriptomico significativamente diverso rispetto a quello dei controlli isogeni e tale da causare l’espressione differenziale di 328 geni. L’approccio degli Autori, che ha sfruttato i dati molecolari di cellule staminali, i modelli animali ed il tessuto cerebrale umano, può essere in grado di rivelare nuovi meccanismi della malattia. In questo studio gli Autori dimostrano che MAPT p.R406W è sufficiente per indurre cambiamenti nella segnalazione mediata da GABA e nella funzione sinaptica, che possono contribuire alla patogenesi della FTLD-tau e di altre tauopatie primarie.